愛する人たちを守るために、彼らの記憶から自らの存在を消すという決断をした『スパイダーマン：ノー・ウェイ・ホーム』の出来事から４年。大人になったピーター・パーカーはスパイダーマンとして、ニューヨークの人々を守り、彼らを脅かす犯罪と戦う日々に全力を尽くしていた。そんななか、人々の期待を背負う彼の体に驚くべき身体的変異が起こり始める。同時に、街では姿なき不可解な犯罪が頻発する事態が発生。“親愛なる隣人”に、かつて直面したことのない大きな脅威が迫る──。