新宿を拠点に様々な依頼を解決し、裏社会ナンバーワンの実力を誇る始末屋「シティーハンター」の冴羽獠とパートナーの槇村香。動画制作者のアンジーから猫探しの依頼を受けた2人は、高額な報酬に胸を躍らせていた。その頃、警視庁の野上冴子は海坊主と美樹の協力を得て、バイオ企業ゾルティック社の発明について捜査を始める。それは謎の組織の依頼で作られた戦場の兵士を超人化する闇のテクノロジーで、かつて獠を蝕み、パートナー槇村秀幸を死に追いやった「エンジェルダスト」の最新型だった。やがて壮絶な戦いへと巻き込まれていき、逃れられない因縁が冴羽獠に襲いかかる！北条司の同名人気コミックをアニメ化した劇場版第2作。